如今，胰腺癌現(xiàn)已經(jīng)成為第七大致死性癌癥，患者五年的存活率不到5%。盡管臨床醫(yī)學的發(fā)展使很多癌癥已經(jīng)成為了一種可控甚至治愈的疾病，但非常遺憾的是，胰腺癌恰恰是科學家尚未攻克的癌癥之一，該病從預防、診斷、治療到預后效果并不不理想，隨著人群生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的改變，近年來胰腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)上升且年輕化的趨勢。

基于此，小編胰腺癌研究進展進行一番梳理，以饗讀者。

1.Nature：重大突破！利用靶向KRAS突變基因的外泌體治療胰腺癌
doi:10.1038/nature22341

KRAS蛋白晶體結(jié)構(gòu)，圖片來自Thomas Splettstoesser/Wikipedia。

外泌體（exosome）是所有細胞釋放出的病毒大小的顆粒。它們天然地存在于血液中。根據(jù)來自美國德州大學MD安德森癌癥中心的一項新的研究，對外泌體進行基因操縱可能提供一種新的胰腺癌治療方法。相關研究結(jié)果于2017年6月7日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Exosomes facilitate therapeutic targeting of oncogenic KRAS in pancreatic cancer”。論文通信作者為德州大學MD安德森癌癥中心癌癥生物學系研究員Raghu Kalluri博士。

在這項新的研究中，經(jīng)過基因修飾的外泌體（被稱作iExosome）能夠運送特異性地靶向KRAS突變基因的小RNA分子，從而導致胰腺癌模式小鼠病情緩解，增加它們的總存活率。這些研究人員采用了一種被稱作RNA干擾（RNAi）的靶向方法：利用這些天然的納米顆粒（即外泌體）運送小干擾RNA（siRNA）或短發(fā)夾RNA（shRNA）分子來靶向胰腺癌細胞中的KRAS突變基因，從而影響多種胰腺癌模型的腫瘤負荷和存活。他們證實外泌體能夠作為一種的RNAi載體發(fā)揮作用，這是因為這些納米大小的囊泡（即外泌體）輕松地在體內(nèi)遷移和進入靶細胞（包括癌細胞）中。

作為一種分子通斷開關的KRAS發(fā)生突變時會處于“開啟”狀態(tài)。在80%～95%的胰腺導管腺癌（PDAC）當中，這個基因發(fā)生突變，這也是這種癌癥中zui為常見的突變。這些研究人員證實iExosome能夠運送特異性地靶向KRAS的siRNA和shRNA分子，并且比他們的合成對應物脂質(zhì)體（liposome）更加。脂質(zhì)體不具有外泌體表現(xiàn)出的天然復雜性和優(yōu)勢。

德州大學MD安德森癌癥中心癌癥生物學助理教授Valerie LeBleu博士說，“我們的研究提示著與脂質(zhì)體相比，外泌體表現(xiàn)出運送siRNA分子和抑制侵襲性胰腺瘤生長的優(yōu)異能力。我們也證實外泌體表面上的CD47存在允許它們躲避來自循環(huán)單核細胞的吞噬作用。”

這些研究人員也證實一種被稱作巨胞飲（macropinocytosis）的細胞過程促進發(fā)生KRAS基因突變的癌細胞攝取外泌體。巨胞飲參與細胞清除營養(yǎng)物和囊泡。

Kamerkar說，“與之前的發(fā)現(xiàn)相一致的，由于增加的巨胞飲過程，達到胰腺的外泌體數(shù)量增加可能為外泌體進入KRAS相關的癌細胞提供進一步的優(yōu)勢。盡管胰腺瘤存在致密的基質(zhì)，我們的結(jié)果也支持癌細胞地攝取iExosome。還需開展進一步的研究以便更好地理解通過巨胞飲進入細胞中的外泌體是否具有其他的可能增強它們的抗腫瘤能力的特征。”

2.Sci Trans Med：胰腺癌血液檢測初見成效
doi:10.1126/scitranslmed.aal3226 

科學家們zui近發(fā)現(xiàn)了一類新的鑒定胰腺癌的血液檢測技術，這一技術能夠幫助早期診斷的進一步提前。

胰腺癌是一類致命的腫瘤類型，而究其原因，是由于檢測與治療往往不夠及時。這項仍在試驗階段的技術是通過對胰腺腫瘤分泌的*蛋白質(zhì)進行檢測而診斷腫瘤的發(fā)生，這一技術相比目前仍在使用的"CA19-9"技術間更加準確。

該研究的共同作者之一Cesar Castro博士稱CA 19-9療法十分不。具體來說，CA 19-9只有在胰腺癌晚期才會有所上升，而此時的診斷結(jié)果對于治療沒有實際的幫助。此外，被檢測蛋白也并非特異性存在于癌細胞中，當胰腺處于炎癥反應階段，或者膽囊阻塞的時候也會有所表達。根據(jù)Castro的說法，CA19-9技術在胰腺癌患者的治療過程中追蹤疾病的惡化情況或許有用處，但作為診斷標志物來說則十分不合格。

來自紀念凱瑟琳斯隆癌癥中心的胰腺癌專家Peter Kingham.博士認為該新型的血液診斷技術相比CA19-9有了長足的進步。但是，這一研究結(jié)果還需要在更多患者群體中進行驗證。

該檢測手段是通過芯片技術對癌細胞分泌到血液中的胞外小體（EV）進行檢測。正常細胞與癌細胞都能夠分泌EV，但Castro研究組發(fā)現(xiàn)其中包含的5類蛋白質(zhì)是很好的胰腺癌的生物標記。在其中一項研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)該檢測技術的檢測準確率能夠達到86%，特異性也能夠達到81%. 

3.OncoImmunology：胰腺癌細胞附近的免疫細胞或可“助紂為虐”促進癌癥擴散
doi:10.1080/2162402X.2016.1191731

圖片摘自：A*STAR Singapore Immunology Network

日前，一項刊登在雜志OncoImmunology上的研究報告中，來自A*STAR研究所的研究人員就通過研究提出了證據(jù)表明，胰腺腫瘤能夠改變巨噬細胞的代謝，而巨噬細胞被認為是真空吸塵器，其能夠捕捉并且消化微生物和細胞殘渣；研究者還發(fā)現(xiàn)，發(fā)生代謝改變的巨噬細胞還會參與癌癥的擴散，而且通過修飾巨噬細胞代謝的療法或許能夠幫助胰腺癌干細胞擴散。

腫瘤細胞能夠表現(xiàn)出不同于健康細胞的代謝特性，尤其是其會有限通過糖酵解的過程來通過葡萄糖產(chǎn)生能量，尤其是在富含氧氣的情況下；但本文中研究者Siew Cheng Wong推測，腫瘤或許還會改變附近巨噬細胞的代謝特性。為了檢測這種推測，研究人員利用衍生自正常胰腺細胞或癌變細胞的培養(yǎng)物來產(chǎn)生人類的巨噬細胞，結(jié)果研究者發(fā)現(xiàn)，利用衍生自癌細胞的培養(yǎng)物所生長的巨噬細胞能夠表現(xiàn)出不同的代謝特性，此外，這些巨噬細胞還能夠促進血管生長以及癌細胞像遠端器官的轉(zhuǎn)移和建立，這往往是癌癥擴散的標志。

研究者Wong指出，這項研究中我們發(fā)現(xiàn)了在癌癥中巨噬細胞葡萄糖代謝通路會受到一定影響；本文研究或許為我們闡明胰腺癌擴散的分子機制提供了一定線索，同時還能夠幫助醫(yī)生通過重新調(diào)節(jié)巨噬細胞的代謝至原始狀態(tài)來有效遏制癌癥發(fā)展。巨噬細胞一種具有高度可塑性的細胞，研究者發(fā)現(xiàn)，通過開啟代謝特性來對巨噬細胞進行重編程就能夠逆轉(zhuǎn)巨噬細胞的特性促進癌癥的擴散。

4.Nat Genet：啟動子突變也會影響胰腺癌發(fā)生
doi:10.1038/ng.3861

在一項發(fā)表在學術期刊Nature Genetics上的研究中，來自冷泉港實驗室的一支研究團隊對癌細胞中除外顯子之外其余98%的DNA進行了研究。他們收集了308名胰腺癌病人樣本，并且胰腺癌細胞的整個基因組都得到了測序。研究人員將他們的研究重點縮小到基因的啟動子，由于啟動子位于它們調(diào)控的基因附近，并不在基因內(nèi)部，因此在進行外顯子測序時，啟動子是不可見的。

研究人員表示，啟動子在決定基因開啟和關閉方面有重要作用，他們對于啟動子突變是否能夠影響癌癥發(fā)育以及癌細胞自身維持特別感興趣。但是研究表明啟動子突變并沒有發(fā)生在胰腺癌中經(jīng)常發(fā)生突變的一些基因附近。比如KRAS和p53在大多數(shù)胰腺癌細胞中都存在突變，研究人員利用新的計算方法在這些基因之外的其他啟動子區(qū)域發(fā)現(xiàn)了一些突變可能參與胰腺癌。

研究人員指出啟動子發(fā)生突變能夠影響蛋白表達量。這種方式與KRAS和p53等基因發(fā)生突變所產(chǎn)生的影響不同，這些基因通常會損傷或改變它們編碼的蛋白的功能。雖然啟動子突變并沒有發(fā)生在已知的胰腺癌相關基因附近，但是研究人員發(fā)現(xiàn)啟動子突變?nèi)匀挥绊懥艘恍┫嗤盘柾緩?，多?shù)突變會影響參與細胞黏附和軸突導向的一些基因。

5.Nat Med：胰腺癌細胞如何“耍詭計”逃脫機體免疫系統(tǒng)的攻擊？
doi:10.1038/nm.4314

日前，來自紐約大學醫(yī)學中心和Perlmutter癌癥研究中心的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)了一種新型關鍵通路，胰腺癌細胞能夠利用該通路關閉攻擊癌細胞的免疫系統(tǒng)的功能，相關研究刊登于雜志Nature Medicine上。

這項研究中，研究人員對小鼠進行了研究并對人類癌癥進行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胰腺腫瘤中dectin-1和galectin-9兩種蛋白的水平較高，這兩種蛋白相互作用能夠抑制巨噬細胞產(chǎn)生殺滅癌細胞的反應，對癌癥患者進行相關分析結(jié)果表明，galectin-9蛋白水平較高或會降低胰腺導管腺癌（PDA）患者的生存率，后期研究者還需要進行更為深入的研究。

研究者利用PDA小鼠模型進行研究，PDA患者通常在診斷后的五年內(nèi)就會因癌癥而死亡；研究人員將攜帶能夠制造dectin-1的癌細胞的小鼠同無法制造該蛋白的胰腺癌小鼠進行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無法制造dectin-1蛋白的小鼠反而會活得更久一些，同時研究者還發(fā)現(xiàn)，利用阻斷dectin-1和galectin-9相互作用的抗體來治療胰腺癌小鼠或許就能夠明顯降低小鼠機體中腫瘤的尺寸并且增加小鼠的生存率。胰腺癌是一種致死性癌癥，因為其能夠?qū)Ω浇拿庖呒毎M行編程來促進腫瘤生存和生長。這項研究中，研究者闡明了此前未知的一種機制，因此他們就能夠利用這種機制來抑制腫瘤不斷進展。

6.Nat Cell Biol：胰腺癌為何難以治療？
doi:10.1038/ncb3513

胰腺癌是世界上zui嚴重的腫瘤類型之一，原因在于其惡化的速度十分快。然而，對這種類型癌癥的診斷卻往往不及時，這導致了患者很高的死亡率。zui近，來自來自FAU的研究者們發(fā)現(xiàn)了胰腺癌與其它惡性的腫瘤擴散速度很快的原因，這一結(jié)果發(fā)表在zui近的《Nature Cell Biology》雜志上。 

來自FAU的Thomas Brabletz博士與Marc Stemmler博士領導的研究者們發(fā)現(xiàn)胰腺癌細胞能夠激活一種在胚胎發(fā)育過程中其關鍵作用的因子，這種因子叫做Zeb1，它能夠調(diào)節(jié)細胞的遷移以及在早期胚胎分化過程中的存活。在正常的，*成熟的細胞中Zeb1的表達是受到抑制的，然而，在腫瘤細胞中Zeb1的表達又重新得到了激活，并產(chǎn)生了致命的結(jié)果。Zeb1的激活導致腫瘤細胞能夠在機體中快速擴散并且能夠快速地適應新環(huán)境。這些特性進一步導致胰腺癌能夠在多個部位形成腫瘤病灶，即腫瘤發(fā)生了惡化現(xiàn)象。

不過，如果Zeb1的表達沒有得到激活，那么癌細胞將不再能夠輕易地適應新的環(huán)境。這將導致胰腺癌的惡化特性得到明顯的降低。事實上，這種機制在其它類型的腫瘤，例如惡性的乳腺癌細胞中也能夠看到。因此，研究者們希望這些發(fā)現(xiàn)能夠幫助他們設計新的治療方法，例如靶向Zeb1的藥物或者其它的方法導致Zeb1的失活以及胰腺癌細胞擴散能力的下降，zui終有效抑制胰腺癌以及其它類型的惡性腫瘤的擴散現(xiàn)象。

7.Autophagy：重大突破！利用MIR506誘導胰腺癌細胞死亡
doi:10.1080/15548627.2017.1280217

胰腺癌，特別是zui為常見的胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC），是所有癌癥中zui為致命性的和zui為侵襲性的。不幸的是，除了外科手術之外，還沒有有效的療效，而且外科手術也并不適合很多胰腺癌病人。

如今，為了在分子水平上更好地理解胰腺癌，來自美國威克森林浸會醫(yī)學中心、德州大學MD安德森癌癥中心和中國天津醫(yī)科大學總醫(yī)院的研究人員開展一項新的研究，鑒定出一種分子可能成為這種癌癥的下一代療法。相關研究結(jié)果發(fā)表在2017年4月的Autophagy期刊上，論文標題為“MIR506 induces autophagy-related cell death in pancreatic cancer cells by targeting the STAT3 pathway”。

這些研究人員首先觀察到相比于正常的胰腺，MIR506水平在胰腺瘤中更低。接下來，他們利用MIR506處理這些實驗性的胰腺瘤細胞，以便確定它發(fā)揮的功能是否與在卵巢癌和其他的癌癥中的一樣。他們發(fā)現(xiàn)利用MIR506處理胰腺癌細胞會抑制惡性腫瘤細胞生長和導致癌癥轉(zhuǎn)移的細胞過程。

更加重要的是，Zhang和他的研究團隊發(fā)現(xiàn)利用MIR506處理胰腺瘤細胞誘導自噬，即一種能夠促進癌細胞死亡的過程，而且MIR506是通過直接靶向STAT3-BCL2-BECN1軸來誘導自噬的。

8.Science子刊：新策略連環(huán)出擊抵抗胰腺癌
doi:10.1126/scitranslmed.aai8504

在一項新的研究中，澳大利亞研究人員揭示出一種有前景的治療胰腺癌的新方法：靶向這種腫瘤周圍的組織使得它變得“更加柔軟”和對化療作出更大的反應性。相關研究結(jié)果發(fā)表在2017年4月5日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Transient tissue priming via ROCK inhibition uncouples pancreatic cancer progression, sensitivity to chemotherapy, and metastasis”。

在這項以小鼠和胰腺癌病人樣品為實驗對象的研究中，這些研究人員利用法舒地爾（Fasudil）三天療程對胰腺瘤進行預處理（priming）。作為一種藥物，法舒地爾讓腫瘤周圍的組織松弛，從而讓腫瘤變得更加柔軟，并且也讓腫瘤周圍的血管泄漏。他們隨后利用標準的胰腺癌化療藥物治療它們。

顯著的是，這種連續(xù)兩步方法讓存活時間加倍，而且也會阻止癌癥擴散到其他的組織中。

9.JEM：胰腺癌為何如此難以治療 科學家揭示重要原因
doi:10.1084/jem.20162024

zui近來自冷泉港實驗室的研究人員在深入理解胰腺癌為何難以治療方面取得重要進展。胰腺癌病人的中位生存期只有6個月，5年生存率只有大約8%，很多病人都是在癌癥已經(jīng)擴散到身體其他部位才得到診斷，并且目前所使用的化療藥物對病人的治療效果非常微弱甚至無效。

胰腺腫瘤為何會抵抗治療？其中一個原因就是腫瘤周圍存在“疤痕”樣組織——基質(zhì)，這種組織比圍繞在其他更易治療的腫瘤周圍的基質(zhì)組織更加致密。有研究表明基質(zhì)組織中包含一些能夠幫助腫瘤存活和生長的因子，更為重要的是，對于胰腺癌來說，基質(zhì)組織的密度是導致癌癥殺傷藥物無法到達腫瘤的一個重要因素。

來自冷泉港實驗室的研究人員在學術期刊The Journal of Experimental Medicine上報道了關于胰腺導管腺癌（PDA）基質(zhì)組織的一個重要發(fā)現(xiàn)。 

研究人員曾經(jīng)開發(fā)了一項技術，將人或小鼠的胰腺腫瘤樣本培養(yǎng)在三維環(huán)境中，獲得胰腺類器官，這些小球體能夠模擬腫瘤樣本的生物學特性可以幫助研究人員了解更多關于腫瘤生物學的信息，檢測新的治療組合。

在這項研究中他們把類器官技術提高到一個新的高度，他們將來自腫瘤樣本的類器官與基質(zhì)組織中的一種細胞成分共培養(yǎng)在一起。他們添加的這種細胞叫做癌癥相關成纖維細胞（CAF）。 在這項研究中他們發(fā)現(xiàn)一種成纖維細胞亞型會合成更多的αSMA，這些細胞在人類和小鼠腫瘤組織中貼近腫瘤細胞。這一結(jié)果也在共培養(yǎng)實驗中得到證實，研究人員還發(fā)現(xiàn)共培養(yǎng)會導致致密基質(zhì)組織的形成。

另外一種成纖維細胞亞型能夠合成和分泌白介素6（IL-6），這種細胞在人類和小鼠PDA腫瘤中距離癌細胞相對較遠。研究表明IL-6與癌細胞增殖以及許多胰腺癌病人出現(xiàn)的惡病質(zhì)過程有關。

10.Nature子刊：開發(fā)出基于納米顆粒的生物傳感器檢測胰腺癌
doi:10.1038/s41551-016-0021

胰腺癌是癌癥死亡的主要原因之一，這是因為在早期階段，它通常是無法檢測到的。在一項新的研究中，來自美國亞利桑那州立大學的Ye Hu和他的同事們開發(fā)出一種快速的廉價的基于納米顆粒的胰腺癌診斷方法。這種方法部分上是利用胰腺癌釋放的囊泡表面上的一種生物標記物開發(fā)的。相關研究結(jié)果于2017年2月6日在線發(fā)表在Nature Biomedical Engineering期刊上，論文標題為“Nanoplasmonic quantification of tumour-derived extracellular vesicles in plasma microsamples for diagnosis and treatment monitoring”。

當腫瘤產(chǎn)生時，它們釋放微小的囊泡到病人的血液中。如果生物傳感器能夠分離和鑒定出這些囊泡，那么利用針刺取得病人的手指血液，對所取得的血液樣品進行分析，就可能潛在較早地檢測癌癥。Hu說，這一過程應比更加常規(guī)的活組織檢查或正電子發(fā)射計算機斷層掃描更加簡單和更加低廉。

他解釋道，所有細胞都釋放囊泡，確定這些囊泡是來自健康的細胞還是來自腫瘤組織是一大挑戰(zhàn)。如今，他和他的同事們發(fā)現(xiàn)胰腺癌釋放出的囊泡過量表達表面蛋白EphA2。

鑒于其他的癌癥研究人員和計算機蛋白組分析收集到的證據(jù)，Hu和他的團隊著重關注EphA2。在這項新的研究中，他們開發(fā)出的診斷方法和診斷工具（一種生物傳感器）有助進一步支持這種蛋白是源自胰腺癌的囊泡的一種生物標志物。

這種傳感器由載玻片組成。載玻片被分成多個孔，每個孔中包被著捕獲胞外囊泡的抗體，而且這種捕獲是通過這些抗體結(jié)合這些囊泡表面上的蛋白標志物實現(xiàn)的。每個孔也含有對光線進行不同散射的金納米棒和金納米球，而且這些金納米棒和金納米球在顯微鏡下分別地發(fā)出紅光和綠光。

這些金納米棒包被著特異性地結(jié)合來自胰腺細胞的囊泡的抗體，這些金納米球包被著結(jié)合到EphA2上的抗體。因此，來自胰腺癌細胞的囊泡能夠結(jié)合這兩種金納米顆粒：金納米棒和金納米球。這些金納米棒和金納米球聚集在相同的囊泡表面上，從而導致黃光產(chǎn)生。

Hu和他的團隊證實這種生物傳感器能夠區(qū)分來自健康人、胰腺癌病人和胰腺炎病人的血液。Hu解釋道，在利用其它的生物標志物進行的測試中，胰腺炎經(jīng)常與癌癥混淆在一起。該團隊報道，這種生物傳感器需要zui小的樣品制備量，它的試劑在成本上與其它的免疫檢測技術（特別是酶聯(lián)免疫吸附測定）不相上下。這種生物傳感器僅需1μL樣品，而酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）需要100μL以上的樣品。

11.上海交大醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院揭示胰腺癌腫瘤調(diào)控新機制
doi:10.1053/j.gastro.2017.03.008

4月18日，記者從上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院上海市腫瘤研究所獲悉，該院“癌基因及相關基因國家重點實驗室”研究員張志剛和膽胰外科主任醫(yī)師孫勇偉帶領團隊在一項研究中闡明了胰腺癌腫瘤微環(huán)境中神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）系統(tǒng)的存在及其失調(diào)現(xiàn)象，證明了5-HT通過調(diào)控有氧糖酵解促進胰腺癌細胞在代謝應激條件下的生長，進而促進胰腺癌的惡性進展。該論文提供了神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)對腫瘤調(diào)控作用的直接證據(jù)，進一步詮釋了腫瘤的系統(tǒng)性調(diào)控理念。相關研究成果已發(fā)表于的醫(yī)學雜志《胃腸病學》。

胰腺癌（pdac）是目前人體中惡性程度zui高的消化惡性腫瘤，診斷和治療都很困難，其發(fā)病率和死亡率近年來明顯上升，5年生存率小于6%，是預后zui差的惡性腫瘤之一，號稱“癌中*”。胰腺癌zui典型的的特征就是結(jié)締組織增生，致密的間質(zhì)成分可以達到腫瘤組分的90%，與其他腫瘤有所不同，癌細胞的快速分裂和生長需要大量能量，癌細胞通常依靠分解葡萄糖來獲取能量。這就導致胰腺腫瘤細胞血供少，營養(yǎng)缺乏。那么胰腺癌細胞如何在這種的生存條件下繼續(xù)充分利用這些有限的能量來源，保持生長從而完成自己的惡性生物學功能呢？

經(jīng)過4年多的努力，張志剛帶領團隊找到了影響這一環(huán)節(jié)的重要因素：腫瘤微環(huán)境中紊亂的5-ht系統(tǒng)。即腫瘤細胞自身來源的5-ht通過自分泌作用于htr2b受體，活化下游信號通路，增加了腫瘤細胞在代謝應激條件下的有氧糖酵解，為細胞的生長提供了大量的原料。其中，htr2b受體的抑制劑sb204741能夠顯著抑制kpc和pdx模型中胰腺癌細胞的生長。同時，htr2b="" 受體的抑制劑已進入肺動脈高壓的臨床實驗，因其安全性較好，有可能作為胰腺癌治療的一種候選藥物