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聚焦靶點BRAF——BRAF相關(guān)突變細胞強勢登場

原載自:m.niangtai.cn[技術(shù)資料頻道]  2024-05-16  瀏覽次數(shù):1603

 

Background

BRAF屬于RAF家族,RAF-家族包含3個成員,其中還有ARFA基因以及CRAF基因。BRAF是最重要的原癌基因之一,負責編碼一個傳遞細胞信號的RAF激酶蛋白,該蛋白屬于RAS-RAF-MEK-ERK信號通路(即MAPK/ERK通路)的一部分。

 

BRAF基因改變?yōu)锽RAF突變、BRAF激酶區(qū)復制和BRAF融合三種。BRAF突變最初在黑色素瘤中發(fā)現(xiàn),隨后在結(jié)直腸癌、甲狀腺乳頭狀癌和肺癌等多種腫瘤中檢測出BRAF突變。在中國人群中肺癌BRAF KDD比例為0.03%,BRAF融合的比例為0.04%。在NSCLC中,BRAF激酶區(qū)復制(BRAF KDD)和BRAF融合比較罕見,不到0.5%,BRAF突變率為1.5%~5.5%,其中以BRAF V600突變最為常見,占所有BRAF突變類型的30%~50%。BRAF突變是晚期NSCLC患者的不良預后因子之一。

 

 

 

BRAF突變根據(jù)活化的機制不同,分為三種類型:

 

1. Ⅰ類BRAF基因改變(BRAF V600 D/E/K/R/M突變),可導致強烈激活BRAF激酶活性,對EGFR靶向治療不敏感,對BRAF單體抑制劑(達拉非尼,維羅非尼和康奈非尼)或MEK抑制劑(曲美替尼,比美替尼和考比替尼)或二者聯(lián)合方案敏感 。

 

2. Ⅱ類BRAF基因改變 ( K601、L597、G464 和 G469等以及BRAF激酶區(qū)復制和BRAF融合),不需要依賴RAS的表達激活,對BRAF二聚體抑制劑(Lifirafenib,LY3009120和LXH254)或MEK抑制劑或二者聯(lián)合方案敏感。

 

3. Ⅲ類BRAF基因改變(G466、N581、D594 和 D596等),該類突變使BRAF失去激酶活性,需要依賴上游RAS的表達激活,BRAF抑制劑±MEK抑制劑或BRAF二聚體抑制劑±MEK抑制劑或MEK抑制劑無效,可能對EGFR單抗敏感。

 

24.5.16 圖片1.png

 
 

 

研發(fā)現(xiàn)狀

 

 

BRAF作為抗腫瘤治療中一個熱門的分子靶點,盡管目前已有20多項臨床研究正在進行中,但是其中Ⅱ、Ⅲ期研究仍然較少,高效的靶點抑制劑值得進一步探索。對于甲狀腺腫瘤、非小細胞等腫瘤患者來說,成為了常見以及必須檢測的突變基因,可見其重要性。

 

靶向抑制BRAF蛋白的藥物,目前根據(jù)其作用機制分為2類,一類是廣譜的RAF激酶抑制劑,對RAF各亞型、其他激酶如KIT、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)等也有抑制,具有抗腫瘤及抗血管生成作用,對于BRAF的突變體的類型無特殊要求。例如索拉菲尼(Sorafenib)。

 

第二類是BRAF V600E抑制劑,對BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性,代表為威羅菲尼、達拉菲尼、康奈菲尼等。

 

針對該突變目前已有多種藥物可用,但是更精準的靶向藥物還在研發(fā)中,開發(fā)新型 BRAF 及 MEK 抑制劑、靶向聯(lián)合免疫治療、EGFR-TKI 聯(lián)合 D+T 三靶治療獲得性 BRAF V600E 突變等是未來努力的方向。

 

而對于BRAF基因融合突變驅(qū)動的肺癌,目前仍缺乏有效治療方式。

 

 

BRAF靶點藥物細胞篩選模型

針對BRAF靶點藥物開發(fā)研究的需求,科佰開發(fā)了多種BRAF靶點相關(guān)的藥篩細胞模型,模擬體內(nèi)相關(guān)作用機理,可快速便捷篩選候選藥物、體外活性檢測以及放行階段的QC檢測。

 

24.5.16 產(chǎn)品列表_Sheet1.png

 

部分細胞sanger測序結(jié)果展示

 

24.5.16 圖片3.png

 

Figure 1. Sanger of different BRAF cells.

 

 

24.5.16 圖片4.png

 

Figure 2. CTG proliferation assay of different BRAF cells.

 

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