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DKK-1細胞篩選模型

原載自:m.niangtai.cn[技術(shù)資料頻道]  2023-09-15  瀏覽次數(shù):1396

Background

Wnt信號通路一直是藥物發(fā)現(xiàn)和免疫治療的重要關(guān)注點之一,它被發(fā)現(xiàn)參與胚胎的發(fā)育過程,包括心血管發(fā)育和神經(jīng)發(fā)育等,以及各種細胞行為,如細胞增殖、遷移、粘附和極性等。作為第一個被發(fā)現(xiàn)的Wnt通路,經(jīng)典的Wnt信號轉(zhuǎn)導通路已被廣泛研究。盡管現(xiàn)代醫(yī)學在治療各種疾病方面取得了很多進展,但許多患者仍然患有與經(jīng)典Wnt信號功能異常有關(guān)的疾病。Wnt信號通路由Wnt蛋白介導,Wnt蛋白是一種分泌性的調(diào)節(jié)特定下游靶基因的富含半胱氨酸的糖蛋白。在過去的幾十年里,許多這方面的研究都強調(diào)了開發(fā)刺激Wnt途徑的藥物和探索可能的治療策略的重要性。鑒于獲得用于開發(fā)激動劑的生物活性Wnt蛋白具備一定難度以及成本過高,激活Wnt途徑的可行替代方法是阻斷天然存在的抑制劑。DKK1一種經(jīng)典的Wnt信號通路的內(nèi)源性抑制劑;


此外,它還參與其他信號通路,包括c-Jun NH2末端激酶(JNK)通路和DKK1/CKAP4通路。高水平的DKK1表達已經(jīng)在多種疾病中的被檢測到,DKK1介導的抑制已被證實是許多導致機體功能異常的原因之一。由于DKK1在Wnt信號傳導中的重要性,治療與該信號傳導途徑相關(guān)的疾病的有效策略可以包括開發(fā)高效的抑制劑,如抗體和小分子等,以靶向DKK1的功能或在蛋白質(zhì)和基因水平上抑制DKK1的表達。近年來,人們對DKK1抑制劑進行了許多研究,并在臨床試驗中開發(fā)和測試了幾種DKK1抗體藥物。




DKK1介紹



Dickkopf家族編碼四種255–350個氨基酸的主要分泌糖蛋白:DKK1、DKK2、DKK3和DKK4。DKK1、DKK2和DKK4在序列上具有高度相似性,尤其是DKK2在C-末端區(qū)域與DKK1的同源性高達70%;然而,DKK3卻并非如此,這可能是造成它不能通過與相同受體結(jié)合來調(diào)節(jié)Wnt信號傳導的原因。盡管DKK1/2/4主要被報道對Wnt信號傳導具有抑制作用,但DKK2在有些研究中也被發(fā)現(xiàn)顯示出相反的作用,這主要取決于細胞的微環(huán)境。


從結(jié)構(gòu)上看,DKK1是一種由266個氨基酸組成的蛋白質(zhì),由兩個保守的富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域組成,這兩個結(jié)構(gòu)域由一個具有未知功能和可變長度的序列分開,它最初在非洲爪蟾中被發(fā)現(xiàn)并確認為參與誘導兩棲動物胚胎頭部形成的重要調(diào)節(jié)因子。DKK1在Asn225處具有潛在的N-連接的糖基化位點,在Ser30處具有兩個O-連接的聚糖,導致其表觀分子大小和理論分子量之間存在差異,N-末端結(jié)構(gòu)域的功能可能與增強的侵襲活性和抗凋亡信號通路有關(guān);而DKK1的C末端結(jié)構(gòu)域(DKK1c)已被鑒定為Wnt通路抑制必需的結(jié)構(gòu)域,并負責與LRP6的結(jié)合。


DKK1作為經(jīng)典Wnt通路的關(guān)鍵分子,已經(jīng)被證實與多種癌癥相關(guān)。研究證據(jù)表明,DKK1可能通過下調(diào)β-連環(huán)蛋白來抑制其對腫瘤細胞的促凋亡作用,并且,在多種腫瘤中,DKK1的高表達水平也是診斷和預后重要的前瞻性生物標志物。例如,一項對205名癌癥患者腫瘤組織樣本的研究表明,DKK1的表達與血管生成擬態(tài)呈正相關(guān),這導致癌癥細胞的侵襲性增強;另外一項研究則在470例血清DKK1水平高于對照組的非小細胞肺癌(NSCLC)患者中觀察到更嚴重的骨轉(zhuǎn)移,也進一步證實了這一點;同樣,高血清DKK1水平使DKK1成為食管鱗狀細胞癌、癌癥、癌癥胰腺癌、癌癥前列腺癌、膽管癌、喉鱗狀細胞癌和肝癌中很有前途的生物標志物。另外,統(tǒng)計顯示,DKK1表達升高與肝癌患者預后不良相關(guān),而與OS和無復發(fā)生存率無關(guān)。除上述癌癥外,DKK1還參與多種婦科癌癥,宮頸癌癥患者中DKK1水平較高會導致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,并與腫瘤直徑正相關(guān);在卵巢癌癥中,DKK1過表達則會提供一種抑制抗腫瘤免疫細胞群的腫瘤微環(huán)境;而一項89例癌癥患者的血清DKK1表達水平研究顯示其顯著高于健康對照組,骨轉(zhuǎn)移患者的差異更為明顯,而一種被稱為dorsomorphin的小分子藥物已被證明可顯著降低癌癥乳腺細胞中DKK1的mRNA和蛋白水平,這表明DKK1可能是癌癥的有效靶點。


研發(fā)現(xiàn)狀

DKK1具有調(diào)節(jié)免疫的特性,它對免疫系統(tǒng)的抑制作用使其成為免疫治療的一個有前景的靶點。此前,Leap Therapeutics開發(fā)了抗DKK1中和抗體DKN-01并在晚期胃食管交界處和胃癌癥(GEJ/GC)以及婦科癌癥的I期或II期試驗中進行了評估,其方案包括與紫杉醇或pembrolizumab的單藥治療和聯(lián)合治療比較,值得注意的是,患有Wnt信號突變的婦科癌癥患者可以從DKN-01治療中獲益。GEJ/GC的另一項正在進行的臨床研究也表明,在腫瘤表達高水平DKK1(DKK1高)的患者中生存率和客觀反應結(jié)果都有所提高;非常令人鼓舞的結(jié)果表明,DKN-01加Keytruda治療可使中位無進展生存期(PFS)超過22周,中位總生存期(OS)接近32周,在既往未接受抗PD-1/PD-L1治療的DKK1高GEJ/GC患者中,ORR為50%,疾病控制率(DCR)為80%;在對PD-1/PD-L1治療難治的6名GEJ/GC患者中,3名血清DKK1水平高的患者病情穩(wěn)定,而3名血清DKK1水平低的患者病情則發(fā)生進展。這些結(jié)果表明,DKK1抑制治療顯著改善了血清DKK1水平高的患者的療效,并由此得出在DKK1高表達腫瘤患者中使用DKK1抑制劑和PD1/PDL-1免疫檢查點聯(lián)合治療的方案是一種獲得更好療效的策略。目前已有多個DKK1抑制劑處于研發(fā)階段,其中多數(shù)為DKK1的中和抗體,也有少量的小分子及重組多肽,小核酸藥物等( 如下表所示)。


2023 9.14 表格.jpg


DKK1抑制劑的細胞篩選模型

針對這一重要的腫瘤免疫靶點,科佰生物也及時開發(fā)了篩選DKK1抑制劑的細胞篩選模型,可用于功能性的篩選及測活DKK1阻斷抗體,助力相關(guān)藥物的研發(fā)。


DKK-1 Effector Reporter Cell  CBP74200

CBP74200.jpg

Figure 1. Dose Responese of DKK-1 Neutralization Ab to Rescue the Inhibition of Recombinant hWnt-3a Induced Reporter Activity by DKK-1 in DKK-1 Effector Reporter Cells (C11).



 

 

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