Background

Dickkopf家族編碼四種255–350個(gè)氨基酸的主要分泌糖蛋白：DKK1、DKK2、DKK3和DKK4。DKK1、DKK2和DKK4在序列上具有高度相似性，尤其是DKK2在C-末端區(qū)域與DKK1的同源性高達(dá)70%；然而，DKK3卻并非如此，這可能是造成它不能通過與相同受體結(jié)合來調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的原因。盡管DKK1/2/4主要被報(bào)道對(duì)Wnt信號(hào)傳導(dǎo)具有抑制作用，但DKK2在有些研究中也被發(fā)現(xiàn)顯示出相反的作用，這主要取決于細(xì)胞的微環(huán)境。

從結(jié)構(gòu)上看，DKK1是一種由266個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，由兩個(gè)保守的富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域組成，這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域由一個(gè)具有未知功能和可變長(zhǎng)度的序列分開，它最初在非洲爪蟾中被發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)為參與誘導(dǎo)兩棲動(dòng)物胚胎頭部形成的重要調(diào)節(jié)因子。DKK1在Asn225處具有潛在的N-連接的糖基化位點(diǎn)，在Ser30處具有兩個(gè)O-連接的聚糖，導(dǎo)致其表觀分子大小和理論分子量之間存在差異，N-末端結(jié)構(gòu)域的功能可能與增強(qiáng)的侵襲活性和抗凋亡信號(hào)通路有關(guān)；而DKK1的C末端結(jié)構(gòu)域（DKK1c）已被鑒定為Wnt通路抑制必需的結(jié)構(gòu)域，并負(fù)責(zé)與LRP6的結(jié)合。

DKK1作為經(jīng)典Wnt通路的關(guān)鍵分子，已經(jīng)被證實(shí)與多種癌癥相關(guān)。研究證據(jù)表明，DKK1可能通過下調(diào)β-連環(huán)蛋白來抑制其對(duì)腫瘤細(xì)胞的促凋亡作用，并且，在多種腫瘤中，DKK1的高表達(dá)水平也是診斷和預(yù)后重要的前瞻性生物標(biāo)志物。例如，一項(xiàng)對(duì)205名癌癥患者腫瘤組織樣本的研究表明，DKK1的表達(dá)與血管生成擬態(tài)呈正相關(guān)，這導(dǎo)致癌癥細(xì)胞的侵襲性增強(qiáng)；另外一項(xiàng)研究則在470例血清DKK1水平高于對(duì)照組的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中觀察到更嚴(yán)重的骨轉(zhuǎn)移，也進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)；同樣，高血清DKK1水平使DKK1成為食管鱗狀細(xì)胞癌、癌癥、癌癥胰腺癌、癌癥前列腺癌、膽管癌、喉鱗狀細(xì)胞癌和肝癌中很有前途的生物標(biāo)志物。另外，統(tǒng)計(jì)顯示，DKK1表達(dá)升高與肝癌患者預(yù)后不良相關(guān)，而與OS和無復(fù)發(fā)生存率無關(guān)。除上述癌癥外，DKK1還參與多種婦科癌癥，宮頸癌癥患者中DKK1水平較高會(huì)導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并與腫瘤直徑正相關(guān)；在卵巢癌癥中，DKK1過表達(dá)則會(huì)提供一種抑制抗腫瘤免疫細(xì)胞群的腫瘤微環(huán)境；而一項(xiàng)89例癌癥患者的血清DKK1表達(dá)水平研究顯示其顯著高于健康對(duì)照組，骨轉(zhuǎn)移患者的差異更為明顯，而一種被稱為dorsomorphin的小分子藥物已被證明可顯著降低癌癥乳腺細(xì)胞中DKK1的mRNA和蛋白水平，這表明DKK1可能是癌癥的有效靶點(diǎn)。