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技術(shù)文章 / article
心衰治療靶點：BNP/NPR1
原載自：[技術(shù)資料頻道] 2023-08-01 瀏覽次數(shù)：2038
Background
利鈉肽家族是一組結(jié)構(gòu)相似但來源不同的肽類，其結(jié)構(gòu)中有一個17個氨基酸組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)為家族成員共同特征。其中B型利鈉肽（B-type natriuretic peptide, BNP，BNP），是利鈉肽家族中的重要成員，在心力衰竭時被激活，起到保護(hù)心臟的重要作用。當(dāng)心肌細(xì)胞受到壓力/牽拉刺激后，心室容積擴(kuò)大、壓力負(fù)荷增加時，心肌細(xì)胞會分泌一種含134個氨基酸的B型利鈉肽原前體（pre-proBNP），隨后蛋白酶會切掉N端26個氨基酸的信號肽變成含有108個氨基酸的B型利鈉肽原（proBNP），proBNP在弗林蛋白酶作用下裂解為一個N端含有76個氨基酸的NT-proBNP和一個含有32個氨基酸的成熟BNP多肽。BNP和NT-proBNP主要由心室肌產(chǎn)生并分泌入血，心房肌也可產(chǎn)生一定量的BNP/NT-proBNP。BNP具有生理活性，半衰期較短約20分鐘，而NT-proBNP無生理活性，半衰期較長，約120分鐘。
（1）通過與膜受體NPR3（也被稱作NPR-C,一種利鈉肽特異性清除受體）結(jié)合，在細(xì)胞內(nèi)被分解成無活性的肽段；
（2）通過腦啡肽酶進(jìn)行清除；
（3）少部分經(jīng)過腎臟代謝清除。
BNP功能
BNP最初是在1988年從豬腦中分離，所以也被稱為腦利鈉肽。利鈉肽調(diào)節(jié)心血管穩(wěn)態(tài)主要通過3種受體：2種為鳥苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)受體，稱為利鈉肽受體1（NPR1）和利鈉肽受體2（NPR2）。利鈉肽受體3（NPR3）是細(xì)胞表面非鳥苷酸環(huán)化酶受體。
BNP主要通過心與NPR1作用發(fā)揮生理作用，激活下游鳥苷酸環(huán)化酶，增加環(huán)鳥苷磷酸（cGMP）水平，產(chǎn)生以下作用：利鈉、利尿、舒張血管、降低血壓、減輕心臟前負(fù)荷、對抗心肌纖維化、抑制心肌細(xì)胞肥大、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性、抗炎和調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌，在維持機(jī)體水鹽平衡、保護(hù)心臟、穩(wěn)定血壓、保護(hù)心血管及腎臟等器官功能中具有重要意義。
rhBNP作用機(jī)制
1
均衡地擴(kuò)張動脈和靜脈，迅速降低右房壓、肺毛細(xì)血管鍥壓和體循環(huán)阻力，提高心臟指數(shù)和心搏指數(shù)，但心率不受影響，從而迅速糾正紊亂的血流動力學(xué)；
2
利鈉排尿；
3
抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的過度激活；
4
逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，起到心肌保護(hù)作用。
BNP/NPR1靶點藥物研發(fā)現(xiàn)狀
BNP/NPR1靶點藥物目前主要是重組人腦利鈉肽（rhBNP）類激動劑藥物，它是利用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的人腦利鈉肽或其類似物，與內(nèi)源性BNP具有相同或更好的生物活性，目前已有3種藥物上市。1999年，第一種NPR1激動劑Carperitide（卡培立肽）在日本上市，是最早用于急性心衰的多肽類藥物；2001年FDA批準(zhǔn)重組人腦利鈉肽類藥物奈西利肽上市，用于治療急性心衰；2005年，我國擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的I類新藥——重組人腦利鈉肽（心活素）上市。
rhBNP類藥物在多項臨床研究表明了其在心衰治療中的價值，但其半衰期較短，只有約20分鐘，在體內(nèi)會很快受到腦啡肽酶水解和NPR3受體結(jié)合清除，且必須靜脈用藥，限制其廣泛的應(yīng)用，值得進(jìn)一步研究和創(chuàng)新。除了已上市的3種藥物，目前還有多種BNP/NPR1靶點藥物處于臨床研究階段：
BNP/NPR1靶點藥物細(xì)胞篩選模型
針對BNP/NPR1靶點藥物開發(fā)和研究的需求，科佰生物開發(fā)了BNP/NPR1 Effector Reporter Cell藥篩細(xì)胞模型。部分?jǐn)?shù)據(jù)展示如下：
BNP/NPR1 Effector Reporter Cell CBP74198
Figure 1. Dose Response of Recombinant hBNP in NPR1 Effector Reporter Cells (C4).
