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KIR3DL3/HHLA2細(xì)胞篩選模型

原載自:m.niangtai.cn[技術(shù)資料頻道]  2023-07-20  瀏覽次數(shù):1290

 

Background

腫瘤免疫治療從根本上改變了癌癥治療的模式,從傳統(tǒng)針對(duì)腫瘤本身的方式轉(zhuǎn)為利用調(diào)動(dòng)宿主的免疫系統(tǒng)來(lái)達(dá)到治療腫瘤的目的。目前通過(guò)免疫檢查點(diǎn)阻斷的治療方案在晚期腫瘤患者中已獲得了廣泛的應(yīng)用,并且一部分病人在治療以后可以獲得持久的響應(yīng),延長(zhǎng)了他們的生存周期。例如,靶向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)或程序性細(xì)胞死亡受體1(PD-1)/程序化細(xì)胞死亡配體1(PD-L1)的檢查點(diǎn)抑制劑已被批準(zhǔn)用于多個(gè)癌種的治療。盡管從這些藥物獲益的患者越來(lái)越多,但目前,大多數(shù)癌癥患者仍然無(wú)法從中受益,因此,尋找新的免疫檢查點(diǎn)并開(kāi)發(fā)相應(yīng)的治療方案以擴(kuò)大免疫檢查點(diǎn)治療的受益人群是非常有意義的。

CTLA4以及PD-1/L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的成功,提示人們CD28家族和B7家族的其它成員們也可能在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著類(lèi)似的重要作用,是具有開(kāi)發(fā)潛力的免疫檢查點(diǎn)治療靶點(diǎn)。

 
 
 
 

HHLA2/KIR3DL3介紹

 

HHLA2(也稱(chēng)為B7H5、B7H7或B7y)是B7家族成員之一,與其他B7家族成員在氨基酸水平上具有10-18%的同源性和23-33%的相似性,在系統(tǒng)發(fā)育上與B7x和B7H3形成B7家族III組。HHLA2于1999年被作為免疫球蛋白超家族的新成員而報(bào)道,其編碼基因位于人類(lèi)染色體3q13.13上,它是一種I型跨膜蛋白,含有414個(gè)氨基酸,由具有串聯(lián)IgV1-IgC-IgV2結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞外部分、跨膜區(qū)和細(xì)胞質(zhì)尾部組成。HHLA2在不同物種中表達(dá),但在小鼠和大鼠中不表達(dá),這是其與B7家族的其他成員的不同之處。HHLA2蛋白通常在抗原呈遞細(xì)胞(APC)上表達(dá),而在正常人體器官中表達(dá)有限。近年來(lái),HHLA2被發(fā)現(xiàn)在多種實(shí)體瘤和血液腫瘤中高度表達(dá),并且,它的高表達(dá)與大多數(shù)腫瘤的預(yù)后較差呈正相關(guān)。但與之矛盾的是,也有一些研究表明,在某些腫瘤中HHLA2表達(dá)越高,病人的存活率越高。這種矛盾可以部分解釋為HHLA2具有雙重作用,在不同的免疫環(huán)境中存在不同的受體, 與不同受體的結(jié)合導(dǎo)致其可以抑制或增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能。

 

TMIGD2(也稱(chēng)為IGPR-1/CD28H)是HHLA2的第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的特異性受體,主要在幼稚的T細(xì)胞和NK細(xì)胞上表達(dá),被激活后表達(dá)會(huì)迅速減少。TMIGD2對(duì)T細(xì)胞和NK細(xì)胞活性起共刺激作用,因此,這并不能解釋HHLA2的抑制作用。近年來(lái),研究發(fā)現(xiàn)殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIR)家族中的KIR3DL3是HHLA2的另一種受體,它作為HHLA2的第二受體,可以通過(guò)與HHLA2結(jié)合抑制T細(xì)胞系的活化和NK細(xì)胞系的細(xì)胞毒性。在腫瘤微環(huán)境中,HHLA2、TMIGD2和KIR3DL3的表達(dá)都受到動(dòng)態(tài)的影響和改變,總的來(lái)說(shuō),當(dāng)KIR3DL3和TMIGD2共表達(dá)時(shí),KIR3DL3的抑制功能占主導(dǎo)地位,強(qiáng)于TMIGD2的刺激功能,這種機(jī)制被腫瘤細(xì)胞利用導(dǎo)致發(fā)生免疫逃逸,并且與PD-L1相比,HHLA2的表達(dá)更普遍,在許多PD-L1陰性的腫瘤細(xì)胞上更趨向于表達(dá)HHLA2, 因此,開(kāi)發(fā)阻斷HHLA2 和KIR3DL3結(jié)合的抗體可能成為一種新的免疫檢查點(diǎn)治療策略。在開(kāi)發(fā)策略上,由于HHLA2與KIR3DL3和TMIGD2的結(jié)合位點(diǎn)不同,有可能開(kāi)發(fā)出特異性阻斷KIR3DL3抑制信號(hào),但仍持續(xù)TMIGD2刺激信號(hào)的HHLA2抗體。此外,KIR3DL3和PD-1具有相似的調(diào)節(jié)免疫功能的機(jī)制,提示人們可以嘗試采用聯(lián)合抑制KIR3DL3和PD-1的免疫療法發(fā)揮更好的抗腫瘤作用,使更多的腫瘤患者受益。

 

 

KIR3DL3/HHLA2抑制劑的細(xì)胞篩選模型

針對(duì)這一有潛力的新的免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn),科佰生物也及時(shí)開(kāi)發(fā)了篩選KIR3DL3/HHLA2抑制劑的細(xì)胞篩選模型,可用于功能性的篩選及測(cè)活KIR3DL3&HHLA2阻斷抗體,助力相關(guān)藥物的研發(fā)。

 

KIR3DL3 Effector Reporter Cell CBP74193 

HHLA2(B7H7) aAPC Cell CBP74194

CBP74193 CBP74194 數(shù)據(jù)圖.jpg

Figure 1. Dose Response of HHLA2 Blocking Abs in KIR3DL3 Effector Reporter Cells (C1)With HHLA2(B7H7) aAPC Cells.

 

 

 

 

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