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技術(shù)文章 / article
肥胖與腫瘤治療新星靶點——GDF15-GFRAL
原載自：[技術(shù)資料頻道] 2023-05-26 瀏覽次數(shù)：1866
生長分化因子15（Growth differentiation factor 15, GDF15）一種內(nèi)分泌激素，是TGFβ超家族成員，在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、癌癥等疾病的發(fā)病和機制中扮演重要角色，近期成為各藥企關(guān)注重要靶點。GDF15是一種25 kDa二聚體形式的分泌蛋白，由兩個含112個氨基酸的多肽鏈組成，單鏈間通過二硫鍵連接。
2017年，NGM Biopharmaceuticals等的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，GFRAL是GDF15的受體，GDF15通過與GFRAL結(jié)合發(fā)揮作用，GFRAL在結(jié)合 GDF15 后與輔助受體RET結(jié)合形成GDF15-GFRAL-RET complex復(fù)合物，激活下游AKT, ERK and PLC-?信號通路。
GDF15表達(dá)與激活
在正常情況下，GDF-15在大多數(shù)器官中低表達(dá)，但在胎盤中表達(dá)顯著升高，并在肝、腎、心和肺等器官損傷時表達(dá)上調(diào)。細(xì)胞應(yīng)激以及二甲雙胍會導(dǎo)致GDF15的表達(dá)升高，引發(fā)各種癌癥、厭食、體重減輕和新陳代謝的改變。
GDF15激活方式
一是ISR誘導(dǎo)的GDF15過表達(dá)。
二是線粒體應(yīng)激和UPR激活GDF15過表達(dá)。
三是AMPK激活增加GDF15的表達(dá)。
四是甲雙胍可通過PERK-ATF4-CHOP或涉及線粒體功能的機制促進GDF15的表達(dá)。
GDF15和GFRAL靶點與疾病
肥胖相關(guān)疾病
GFRAL主要存在于后腦-腦干的后腸和固有核區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)元中，GDF15的升高可導(dǎo)致腦干AP和NTS區(qū)域的GDF15-GFRAL-RET信號激活，投射到PBN和ARC下丘腦核，調(diào)節(jié)迷走交感神經(jīng)系統(tǒng)活動，推遲胃排空。生理水平的GDF15還影響食物的偏好，限制高脂肪飲食的攝入。因此，GDF15成為治療肥胖的重要靶點。
癌癥及相關(guān)惡病質(zhì)
癌癥相關(guān)惡病質(zhì)是指癌癥患者在患病過程中不可控制的體重減輕，其癥狀包括厭食，肌肉量和脂肪組織減少引起的體重減輕。在臨床中，50%~80%的癌癥患者中會出現(xiàn)稱為惡病質(zhì)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量以及臨床結(jié)局。GDF15的升高與癌癥相關(guān)惡病質(zhì)以及癌癥的生存期縮短高度相關(guān)。
GDF15也被認(rèn)為是抗腫瘤T細(xì)胞活性的負(fù)調(diào)節(jié)因子，與抑制免疫反應(yīng)有關(guān)，并阻止了T細(xì)胞被招募到腫瘤微環(huán)境中。同時，腫瘤在其微環(huán)境中表達(dá)并釋放大量的GDF-15，這使它能夠避免被循環(huán)免疫細(xì)胞識別并產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，抑制GDF15也是克服癌癥標(biāo)準(zhǔn)治療和免疫治療（如檢查點抑制劑）耐藥的重要靶點。
GDF-15靶點相關(guān)的藥物可以通過以下途徑治療腫瘤：減少癌癥相關(guān)惡病質(zhì)的發(fā)生和發(fā)展，提高癌癥生存期和生活質(zhì)量；干擾DC的激活和成熟；減少樹突狀細(xì)胞對T細(xì)胞的誘導(dǎo)和激活作用；阻斷有效的免疫細(xì)胞外滲和腫瘤浸潤；抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用；通過產(chǎn)生和增強調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能，在腫瘤組織中誘發(fā)免疫抑制。
總的來說，現(xiàn)有研究表明，激活GDF15-GFRAL信號通路能夠控制攝食進而抑制代謝性疾病發(fā)展，治療發(fā)胖相關(guān)疾病；抑制GDF15-GFRAL信號通路則能夠增強免疫系統(tǒng)對實體瘤的殺傷，并能夠治療或預(yù)防癌癥惡病質(zhì)。
GDF15和GFRAL靶點藥物研發(fā)現(xiàn)狀
目前已有多個GDF15和GFRAL靶點藥物處于臨床研究階段，適應(yīng)癥多集中于肥胖、癌癥及相關(guān)惡病質(zhì)，已取得積極的臨床效果和進展。其中進展最快的Visugromab（CTL-002）是德國CatalYm公司的一款人源化的GDF15單克隆抗體，旨在中和腫瘤產(chǎn)生的GDF15來抵消免疫抑制機制，增強免疫細(xì)胞對腫瘤的浸潤，改善DC細(xì)胞對T細(xì)胞的激活，增強T細(xì)胞和NK細(xì)胞的腫瘤殺傷作用，目前已進入到2期臨床研究當(dāng)中。
GDF15-GFRAL藥靶細(xì)胞模型
針對GDF15和GFRAL靶點藥物研發(fā)需求，科佰生物開發(fā)了hGDF/GFRAL&RET Effector Reporter Cell細(xì)胞株。部分?jǐn)?shù)據(jù)展示如下：
hGDF/GFRAL&RET Effector Reporter Cell CBP74186
Figure 1. Recombinant hGDF/GFRAL&RET Effector Reporter Cell constitutively expressing GFRAL.
Figure 2. Recombinant hGDF/GFRAL&RET Effector Reporter Cell constitutively expressing RET.
Figure 3. Dose Response of Recombinant Human GDF-15 in hGDF/GFRAL&RET Effector Reporter Cells (C1).
Figure 4. Inhibition of hGDF-15-induced Reporter Activity by hGDF-15 Neutralization Ab in GDF-15/hGFRAL&Ret Effector Reporter Cell (Clone1).
