在腫瘤微環(huán)境（TME）中，各種細(xì)胞類型之間會發(fā)生復(fù)雜的相互作用，包括有腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞等。其中以PD-L1/PD-1相互作用為代表的分子機制是腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞之間發(fā)生相互作用的一個重要發(fā)現(xiàn)，對其分子機制的理解導(dǎo)致了免疫檢查點生物學(xué)以及腫瘤免疫治療的一場革命性的突破。盡管如此，基于PD-1的免疫檢查點阻斷療法僅對一小部分癌癥患者有效，這表明存在其他免疫逃避機制，而T細(xì)胞只占TME中免疫細(xì)胞的一小部分。TME中豐富的免疫細(xì)胞類型是髓系細(xì)胞，在癌癥患者中，系統(tǒng)和局部信號將許多髓細(xì)胞轉(zhuǎn)化為免疫抑制細(xì)胞，包括髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）和耐受性樹突狀細(xì)胞等。這些免疫抑制性髓系細(xì)胞抑制包括T細(xì)胞和自然殺傷（NK）等細(xì)胞的抗腫瘤免疫活性，并支持腫瘤細(xì)胞生長、血管生成和轉(zhuǎn)移。對TME中髓系細(xì)胞、T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間相互作用的更深入的了解將促進(jìn)新的腫瘤免疫治療藥物和方法的開發(fā)。

LILRB介紹

白細(xì)胞Ig樣受體B亞家族（LILRB）蛋白和相關(guān)受體LAIR1是I型免疫抑制受體，是靈長類動物特異性表達(dá)的，通常只在造血細(xì)胞上表達(dá)，它具有結(jié)合配體的細(xì)胞外Ig樣結(jié)構(gòu)域，可募集磷酸酶SHP1、SHP2或SHIP的細(xì)胞內(nèi)免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）。近年來的研究表明這些受體可能具有連接TME中多種細(xì)胞類型的功能，并為抗癌免疫治療提供新的機會。

雖然不同的LILRBs以及LAIR1具有相同的結(jié)構(gòu)域，但每個特定的LILRB和LAIRl可以由不同的細(xì)胞類型表達(dá)，在腫瘤免疫學(xué)中發(fā)揮相應(yīng)的不同功能。雖然，比較廣譜性表達(dá)的LILRB1會抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞的活性以及巨噬細(xì)胞的吞噬作用，但LILRB1不一定是這些細(xì)胞中的主要抑制性受體，而LILRB1阻斷劑與其他抗癌治療結(jié)合，卻似乎可以協(xié)同促進(jìn)免疫細(xì)胞的功能。LILRB2則主要由髓系細(xì)胞表達(dá)，并作為MDSCs和TAMs的主要抑制性受體；LILRB3也是由髓系細(xì)胞表達(dá)，并有助于TME的免疫抑制活性；有證據(jù)表明，單核細(xì)胞表達(dá)的LILRB4支持免疫抑制性骨髓細(xì)胞的抗原呈遞和其他活性，同時LILRB4似乎也是治療單核細(xì)胞白血病和某些B細(xì)胞惡性腫瘤的有吸引力的靶點，這主要是由于其在這些類型的腫瘤上特異性表達(dá)。LILRB家族中研究最少的成員是LILRB5，其在腫瘤免疫學(xué)中的作用尚不明確。而LAIR1則在大多數(shù)造血譜系細(xì)胞上表達(dá)，并抑制TME中幾種免疫細(xì)胞類型的活性，介導(dǎo)信號傳導(dǎo)以調(diào)節(jié)某些髓性白血病和淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)展。

研發(fā)現(xiàn)狀

LILRBs以及LAIR1通常可以被多種配體激活（如下表所示），LILRBs和LAIR1的配體可以由TME中不同類型的細(xì)胞表達(dá)，并且可能導(dǎo)致這些細(xì)胞之間不同的相互作用和功能。例如，髓系細(xì)胞上的LILRB2可能被癌癥細(xì)胞表達(dá)的MHC-I、抗原提呈細(xì)胞表達(dá)的SEMA4A、單核細(xì)胞表達(dá)的CD1d、神經(jīng)元表達(dá)的髓磷脂抑制劑和β-淀粉樣蛋白激活。另外，在某些類型的癌癥中，由表達(dá)LILRB2的髓系細(xì)胞產(chǎn)生的可溶性配體，如Angptl2，通過LILRB2啟動自分泌信號；這些可溶性配體可以支持維持TME中免疫抑制性骨髓細(xì)胞活性的LILRB2的基本激活。而在TME的單核細(xì)胞上表達(dá)的LILRB4則可能被巨噬細(xì)胞表達(dá)的ApoE和纖連蛋白通過反式或順式相互作用激活。這些復(fù)雜的配體/受體相互作用表明，LILRB/LAIR1家族成員介導(dǎo)調(diào)控的免疫功能是多維度的。

目前基于LILRBs和LAIR1介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)的多種形式的藥物或治療方案已經(jīng)在開發(fā)中，包括單克隆抗體和衍生物、重組蛋白和細(xì)胞治療等（如下表所示）。多個針對LILRB1、LILRB2、LILRB4和LAIR1的拮抗劑抗體已經(jīng)處于多種腫瘤治療的臨床試驗階段；此外，某些抑制性受體的重組細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域可能也具有治療潛力，一個例子就是基于LAIR2的重組蛋白，它可以與LAIR1競爭膠原結(jié)合，從而解除其免疫抑制作用。無論是針對實體癌癥或血液惡性腫瘤的TME，抗LILRB或抗LAIR1抗體的拮抗特性都已經(jīng)被證明是可行的，因為這些抗體被證明可以通過阻斷受體與配體的相互作用而激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，而考慮到腫瘤細(xì)胞、T細(xì)胞和髓系細(xì)胞之間的相互作用，靶向以上多種細(xì)胞類型的聯(lián)合療法，如聯(lián)合使用抗LILRB和T細(xì)胞檢查點抑制劑，可能是一種獲得長期抗腫瘤療效的腫瘤免疫治療策略。