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腫瘤免疫新型靶點——趨化因子受體

原載自：[技術(shù)資料頻道] 2022-08-01 瀏覽次數(shù)：2719

靶點，如PD-1，Tim-3、LAG-3等。但隨著同質(zhì)化競爭嚴(yán)重和研究的深入，國內(nèi)外的醫(yī)藥工業(yè)界逐步把目光轉(zhuǎn)向固有免疫和免疫系統(tǒng)的更多方面，探索更復(fù)雜的免疫調(diào)控機理，開發(fā)更豐富的療法。其中一類靶點---趨化因子受體非常值得關(guān)注，這類靶點涉及免疫系統(tǒng)的多個方面，在腫瘤免疫中的作用和機理有別于免疫檢查點，已經(jīng)取得很大的進展，有著廣闊前景。

趨化因子受體家族簡介

趨化因子是一類由細(xì)胞分泌的信號蛋白，誘導(dǎo)臨近反應(yīng)細(xì)胞定向趨化的能力，命名為趨化細(xì)胞因子。在炎癥、淋巴器官發(fā)育、細(xì)胞運輸、淋巴組織內(nèi)的濾泡形式、血管生成和傷口愈合中起重要作用。目前已發(fā)現(xiàn)有50多種趨化因子，趨化因子受體是一類GPCR蛋白，表達于免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞膜上，是介導(dǎo)趨化因子去行使功能的受體。根據(jù)其天然配體中的二硫鍵的位置，趨化因子主要分為CC、CXC、CX3C、XC，趨化因子受體也相應(yīng)分為CCR、CXCR、CX3CR、XCR這幾種類型，主要包括以下蛋白：CCR1-10，CXCR1-7，CX3CR1和XCR1。

趨化因子受體在體內(nèi)的表達分布廣泛，涉及免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多種器官和組織，其中以在免疫系統(tǒng)的分布研究最為深入。不同受體在不同免疫細(xì)胞上的表達有明顯的差異，受體與配體的對應(yīng)關(guān)系也是相互交叉，整個調(diào)控網(wǎng)絡(luò)非常復(fù)雜。

趨化因子受體與其天然配體的相互作用參與各類免疫細(xì)胞的體內(nèi)遷移，從而影響細(xì)胞的發(fā)育和功能，包括細(xì)胞分化、抗感染、炎癥、腫瘤等。

趨化因子受體與腫瘤的關(guān)系

不同的趨化因子受體在腫瘤中的作用各不相同，這種差異體現(xiàn)在免疫細(xì)胞類型和腫瘤類型方面，可歸類為幾個方面：

1. 趨化因子受體參與殺傷性免疫細(xì)胞的遷移，如CXCR3在CXCL9等趨化因子的刺激下活化，參與CD8+ T向卵巢癌、直腸癌等癌癥病灶部位的遷移，而CD8+ T向腫瘤組織的浸潤與患者的存活情況高度相關(guān)。

2. 趨化因子受體參與抑制性免疫細(xì)胞的遷移，如CXCR1/2在CXCL8等趨化因子的作用下參與MDSC向胰腺癌部位的遷移，MDSC對于免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境非常重要。

3. 趨化因子受體在腫瘤細(xì)胞表面表達，如CCR5在乳腺癌表面高表達、CXCR4在超過70%的癌細(xì)胞表面高表達等，這些受體直接參與外界信號對癌細(xì)胞增殖、血管新生、遷移等狀態(tài)的調(diào)控。

4. 趨化因子受體與趨化因子參的相互作用會誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的遷移和血管生成，如靶向抑制CXCR2可抑制CXCR2促進的血管生成，改善腫瘤微環(huán)境，促進T細(xì)胞的浸潤。

5. 趨化因子受體可以促進腫瘤轉(zhuǎn)移，如CXCR4在部分腫瘤細(xì)胞高表達，通過增加CXCR4使腫瘤向高表達CXCL12的淋巴細(xì)胞或組織轉(zhuǎn)移。

Fig 3. 趨化因子受體參與免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的相互作用

趨化因子受體靶點藥物開發(fā)現(xiàn)狀

從目前已進入臨床的趨化因子受體藥物看，靶點集中在CCR2、CCR4、CCR5、CCR8、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4等少數(shù)靶點上，這些靶點的機制研究相對清楚，藥物作用機理和效果較為明確。迄今為止，針對該受體家族的3個藥物已進入市場：治療淋巴瘤的抗體藥物Mogamulizumab，治療HIV的CCR5拮抗劑maraviroc和用于血液惡性腫瘤的CXCR4拮抗劑plerixafor。

靶向CCR4的mogamulizumab是第一個獲批的靶向GPCR蛋白的抗體藥物，于2012年在日本獲批，用于復(fù)發(fā)或難治型CCR4陽性的成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤的治療；2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于蕈樣真菌病或Sézary綜合征（屬于CCR4陽性的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤）的治療。

CXCR4在腫瘤免疫中的機制比較復(fù)雜，靶向CXCR4的藥物中，進展最快的是Balixafortide和BL-8040，都是環(huán)肽類藥物，已經(jīng)在III期臨床。Balixafortide目前正在開展III期臨床試驗性的HER2-乳腺癌的治療。BL-8040目前處于III期臨床階段，已被證明能以多種作用模式影響“冷"腫瘤，包括免疫細(xì)胞遷移、免疫效應(yīng)T細(xì)胞對腫瘤的浸潤、減少腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞（如MDSCs），使“冷"腫瘤（如胰腺癌）變“熱"（使它們對免疫檢查點抑制劑和化療敏感）。

CXCR1/2在中性粒細(xì)胞、MDSC等細(xì)胞表面高表達，在CXCL8等趨化因子的趨化作用下向腫瘤組織遷移和浸潤。臨床試驗方面，默沙東的Navarixin相對厲害，有1項II期臨床試驗正在開展，包括與默沙東自己的pembrolizumab聯(lián)用，在多種晚期實體瘤中嘗試。阿斯利康的AZD5069和Syntrix Biosystems的SX-682處在較早階段，都嘗試與其他類型的藥物聯(lián)用。

從靶點機理來看，趨化因子受體屬于免疫檢查的之外的另一類與癌癥密切相關(guān)的免疫系統(tǒng)蛋白，有極大的空間用于治療方案的探索，這無疑為極度擁擠的免疫檢查點抑制劑的賽道提供了尋找出路的可能，腫瘤的臨床治療也有望獲得更多的手段。

趨化因子受體靶點藥篩細(xì)胞模型

針對趨化因子受體靶點機制研究和新藥開發(fā)的需求，科佰生物推出一系列趨化因子受體靶點藥篩細(xì)胞模型，部分?jǐn)?shù)據(jù)展示如下。

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