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降糖+減肥?GIPR靶點(diǎn)研究進(jìn)展

原載自:m.niangtai.cn[技術(shù)資料頻道]  2022-03-10  瀏覽次數(shù):1503

GLP-1(胰高血糖素樣肽1)和GIP(葡萄糖依賴性促胰島素肽)都是人腸道黏膜分泌的一種腸促胰素多肽,分別由近端腸道K細(xì)胞和遠(yuǎn)端腸道L細(xì)胞產(chǎn)生。前者可以與胰島β細(xì)胞上的GLP-1R受體結(jié)合并刺激胰島素分泌,產(chǎn)生降低血糖的作用,還可以減少食物攝取和延緩胃排空,控制體重;后者與GIPR受體結(jié)合后具有調(diào)節(jié)能量代謝、抑制胃酸和胃蛋白酶分泌、刺激胰島素釋放、抑制胃的蠕動(dòng)和排空等功能,可補(bǔ)充 GLP-1R受體作用,現(xiàn)有研究表明GIP的主要作用為:

 

1. 刺激胰島素分泌;

2. 作用于大腦,增加神經(jīng)肽分泌,降低大腦活躍度;

3. 改變能量代謝,減少肌肉和肝臟中的脂肪氧化分解;

4. 促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入脂肪細(xì)胞并轉(zhuǎn)化為脂肪,促進(jìn)脂肪細(xì)胞餐后炎癥反應(yīng),降低血糖水平。



 


盡管GIP通過促進(jìn)胰島素分泌和調(diào)節(jié)促胰高血糖素分泌來調(diào)節(jié)血糖的作用已經(jīng)被廣泛證實(shí),但研究人員對于開發(fā)GIPR激動(dòng)劑還是拮抗劑治療糖尿病和肥胖一直存在爭議。然而,隨著近幾年來tirzepatide(一種禮來開發(fā)的GIPR和GLP-1R雙重激動(dòng)劑)臨床數(shù)據(jù)公布和作用機(jī)制研究的深入,表明GIP可通過激活胰島α細(xì)胞中GIPR來調(diào)節(jié)胰高血糖素分泌,通過胰島α和β細(xì)胞相互作用誘導(dǎo)更多的胰島素分泌,而不僅僅只是通過激活胰島β細(xì)胞中的GIPR來促進(jìn)胰島素分泌。三期臨床數(shù)據(jù)表明,tirzepatide降糖和降低體重效果超過索馬魯肽,GIPR激動(dòng)劑還通過降低食物攝入和增加耗能來減輕體重,與GLP-1受體激動(dòng)劑配合,具有很好的效果,開發(fā)用于治療糖尿病、肥胖癥和非酒精性脂肪性肝炎,使GLP1R/GIPR/GCGR雙靶點(diǎn)/三靶點(diǎn)激動(dòng)劑藥物的開發(fā)煥發(fā)了生機(jī)。
 





Figure 3. PHASE 2B DATA AT 26 WEEKS

 

GIPR靶點(diǎn)藥物研發(fā)現(xiàn)狀
 

GIPR靶點(diǎn)目前尚無藥物上市,在研藥物均為GLP-1R/GIPR/GCGR 雙靶點(diǎn)或三靶點(diǎn)激動(dòng)劑,其中大部分為多肽藥物,其余為蛋白藥物,除禮來 tirzepatide已完成三期臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備上市外,其余大都處于在臨床前、申請臨床或早期臨床階段。目前能緊跟禮來步伐的,有勃林格殷格翰的BI 456906 和信達(dá)生物 IBI-362,都處于II期臨床階段,還有東陽光藥、恒瑞、華東醫(yī)藥等處于臨床前早期研發(fā)階段。



 

Table 1. 國內(nèi)在研GLP-1雙靶點(diǎn)/三靶點(diǎn)新藥


 

針對GIPR靶點(diǎn)藥物的開發(fā)、生產(chǎn)放行和研究需求,科佰生物開發(fā)了GIPR/CRE-Luc/HEK293細(xì)胞株。部分?jǐn)?shù)據(jù)展示如下:

↓↓↓

GIPR/CRE-Luc/HEK293 CBP71346

 

 

Figure 4. Recombinant GIPR/CRE-Luc/HEK293 constitutively expressing GIPR.

 

 

Figure 5. GIPR/CRE Reporter - HEK293 Recombinant Cell Line (C37).


藥物靶點(diǎn)模型
 

報(bào)告基因細(xì)胞模型可以很好的反映分子作用機(jī)制,同時(shí)具備更小的變異性和更好的可操作性,已被中檢院及藥企廣泛應(yīng)用于抗體藥物生物活性的檢定,對于藥物研發(fā)、質(zhì)量控制、批次放行都有重要意義。

 

科佰生物公司十分重視研發(fā)創(chuàng)新,憑借細(xì)胞功能改造技術(shù)、高精度和靈活的基因編輯工具平臺(tái),提供包括激酶,GPCR,免疫治療,耐藥等多類疾病靶點(diǎn)的藥物檢測細(xì)胞模型。目前已覆蓋四百多株現(xiàn)貨細(xì)胞模型,同時(shí)提供高質(zhì)量的Cell-base生物測活服務(wù)。


 

 

 

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