胰高血糖素（Glucagon）是一種由胰島α細胞分泌的多肽類激素，由29個氨基酸組成，與胰島β細胞分泌的胰島素在血糖調(diào)節(jié)方面發(fā)揮相反作用，正常人血糖濃度的調(diào)控主要是由胰島素和胰高血糖素相互制約而實現(xiàn)。胰島β細胞產(chǎn)生胰島素促進靶組織的葡萄糖攝取和肝細胞將葡萄糖轉化為糖原，降低血糖濃度；胰島α細胞產(chǎn)生的胰高血糖素通過促進肝臟糖原分解，升高血糖。此外，在胰島中胰島素和胰高血糖素會根據(jù)血糖的濃度相互制約對方的分泌，從而達到血糖濃度的穩(wěn)定。胰高血糖素受體（Glucagon receptor，GCGR)是一種主要存在于肝細胞上的G蛋白偶聯(lián)受體，該受體與胰高血糖素激素結合，可促進肝細胞分解糖原，使血糖上升。在正常生理條件下，高血糖時α細胞的胰高血糖素分泌受胰島素等的抑制，當血糖水平下降時，β細胞分泌減少，消除了對α細胞的抑制作用，胰高血糖素分泌增加。現(xiàn)有研究表面，在1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)中，血漿胰高血糖素水平都過高，胰高血糖素分泌不受控，導致血糖穩(wěn)態(tài)失效，以及胰島素分泌相對或絕對減少，兩者共同導致高血糖狀態(tài)。胰高血糖素在正常生理狀態(tài)下還可治療低血糖癥，因此胰高血糖素受體藥物是治療糖尿病、肥胖和低血糖癥的重要靶點。

GCGR蛋白屬于B型G蛋白偶聯(lián)受體，胰高血糖素既可以激活肝細胞中的GCGR-Gs信號復合物，Gs蛋白會與腺苷酸環(huán)化酶相互作用，進而誘導第二信使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的產(chǎn)生和下游信號通路激活，也可以激活GCGR-Gq信號復合物，活化磷脂酶C（PLC)導致細胞內(nèi)Ca2+增加和蛋白激酶C（PKC) 激活，兩者都能促進糖原分解和糖異生，使血糖上升。

胰高血糖素受體藥物研發(fā)現(xiàn)狀

目前靶向胰高血糖素受體的藥物主要有3類：

1. 胰高血糖素受體激動劑，主要是體外合成的Glucagon及其類似物，適應癥狀為低血糖癥，已有多個藥物上市，如Glucagon，Gvoke，Baqsimi等。

2. 胰高血糖素受體雙重或三重激動劑，主要針對GLP-1R，GCGR，GIPR三個靶點共同作用，治療肥胖，糖尿病等疾病，已有多個藥物處于臨床研究階段，在全球范圍內(nèi)，禮來的Trizepatide比較厲害，國內(nèi)信達的IBI-362屬于第一梯隊。

3. 胰高血糖素受體抑制劑和胰高血糖素受體拮抗劑，通過抑制胰高血糖素的作用，恢復胰高血糖素和胰島素的平衡，目前尚無藥物上市。雖然在動物實驗和早期臨床階段被證實有較好的降糖效果，但這些藥物存在轉氨酶升高、膽固醇升高、自身免疫反應等副作用，存在較大風險。目前這類藥物的開發(fā)方向已轉為具有高度特異性的胰高血糖素受體，競爭性阻斷胰高血糖素與受體結合，達到安全降糖作用。

胰高血糖素受體(Glucagon receptor，GCGR)藥物細胞篩選模型

針對GCGR藥物的開發(fā)、生產(chǎn)和研究需求，我們開發(fā)了GCGR_CRE Luc Reporter - HEK293細胞株。

Figure 3. GCGR/CRE Luc Reporter - HEK293 Recombinant Cell Line (C21).