成纖維細胞生長因子受體（FGFR），是一種酪氨酸受體，家族成員主要包括 FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四種，各亞型均由胞外配體結合區(qū)、跨膜區(qū)和胞內酪氨酸激酶domain構成。在正常生理狀態(tài)下，它們通過與成纖維細胞生長因子（FGF）和硫酸乙酰肝素形成三元復合物，激活下游RAS-MAPK, JAK, PI3K等信號通路，影響細胞的有絲分裂和分化，調控細胞分裂、增殖、分化、凋亡以及自噬等細胞生命活動。

FGFRs受體的異常改變都將促進細胞過度增殖、新血管生成、侵襲、轉移、凋亡抑制等，在人類惡性腫瘤的發(fā)生過程中發(fā)揮著重要的作用。FGFRs通路異常主要通過以下三個途徑促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展：

（1）FGFRs基因擴增導致FGFRs蛋白過表達；

（2）FGFRs基因發(fā)生激活性點突變，因而提高了配體結合親和力，不依賴配體結合的二聚體自活化或提高激酶活性等；

（3） FGFRs因染色體重排融合而引發(fā)受體異常激活。

 臨床數據和研究發(fā)現，FGFR2基因融合可促進在膽管癌中的發(fā)生和發(fā)展，靶向FGFR2藥物對存在此類FGFR2變異的膽管癌具有明顯的治療作用。膽管癌是一種發(fā)生于膽管的惡性腫瘤，具有侵襲性強，預后差，可用的治療方法也很少，之前主要治療方法是化療，其中10%~20%的患者攜帶FGFR2融合，FGFR2基因融合幾乎僅發(fā)生于膽管癌。常見的FGFR2融合類型包括FGFR2-BICC1、FGFR2-PPHLN1、FGFR2-AHCYL1，FGFR2-RASAL2，FGFR2-TACC2，FGFR2-CASP7等：

 FGFR2融合靶向藥物研發(fā)現狀

（1）Pemigatinib(INCB054828)是一種上市的FGFR2融合靶向藥物，也成為膽管癌治療*的靶向藥物。2020年4月18號美國FDA正式批準上市，治療FGFR2基因融合或其它重排類型的經治晚期膽管癌患者。Pemigatinib二線治療Ⅱ期臨床試驗結果顯示， ORR（客觀緩解率）為35.5%，中位DOR（緩解持續(xù)時間）為7.5個月， 中位PFS（無進展生存期）和中位OS（總生存期）分別為6.9和21.1個月。

（2）Balvers（Erdafitinib）：它是一種口服小分子泛FGFR抑制劑，2019年4月12日被美國FDA批準用于治療攜帶FGFR2/3突變或融合，在鉑類化療期間或化療后出現疾病進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌成人患者。二期臨床試驗結果顯示，對尿路上皮癌患者*緩解率2.3%，部分緩解率29.9%，總有效率32.2%，中位有效持續(xù)時間5.4月。

（3）Futibatinib(TAS-120)：由日本大鵬藥品工業(yè)和大冢制藥共同研發(fā)，處于臨床三期階段，用于治療膽管癌。臨床二期數據顯示，客觀緩解率(ORR)為37.3%，疾病控制率為82.1%，中位緩解時間為2.5個月，平均反應持續(xù)時間(DOR)為8.3個月。

（4）Infigratinib(BGJ398)：是一種FGFR1/2/3抑制劑，用于治療膽管上皮癌處于臨床三期，治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和頭頸癌臨床處于二期試驗階段。

 針對FGFR2融合靶向藥物開發(fā)和研究的需求，科佰生物開發(fā)了FGFR2-BICC1和FGFR2-AHCYL1融合藥物篩選細胞模型，歡迎咨詢。

 FGFR2融合靶向藥物細胞篩選模型